Defesa de Doutorado: 04/10/2019
Local: AUDITÓRIO DE RADIOTERAPIA DO HOSPITAL OPHIR LOYOLA.
Horário: 8:30h
Título: ANÁLISE ANTITUMORAL DA MENADIONA EM CÂNCER GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO DO GENE CDC25B EM ENSAIOS IN VITRO E IN VIVO
Discente: AMANDA BRAGA BONA
Docente: ROMMEL MARIO RODRIGUEZ BURBANO
Resumo: O câncer gástrico é um dos tipos de câncer mais incidentes no mundo e apresenta altas taxas de mortalidade e mau prognóstico, principalmente em países em desenvolvimento como o Brasil. O proto-oncogene MYC tem sido bastante investigado em pesquisas relacionadas ao câncer devido ao papel essencial que desempenha em diversas atividades celulares associadas ao controle do ciclo celular. Isto porque a proteína MYC é um importante fator de transcrição responsável por regular a expressão de parte considerável do genoma humano. Ademais, a desregulação deste gene é um dos fenômenos mais comumente demonstrados na carcinogênese gástrica. É sabido que MYC regula positivamente a expressão de CDC25B, que, por sua vez, codifica uma fosfatase responsável pela progressão da divisão celular, induzindo a célula a entrar em mitose. A ativação constitutiva de CDC25B pode promover o crescimento e a proliferação celular de forma desordenada, e tem sido descrita em uma grande variedade de tumores, incluindo o câncer gástrico. À vista disto, inibidores específicos deste gene e/ou de seus transcritos, podem ser de grande valia no tratamento de tumores de estômago. A menadiona é uma forma sintética da vitamina K que age inibindo especificamente a família de fosfatases CDC25. Estudos recentes têm demonstrado que este composto é capaz de inibir a proliferação e induzir a apoptose em diferentes tipos de linhagens celulares tumorais. Para melhor compreender o mecanismo de ação da menadiona no câncer gástrico, avaliamos seus efeitos celulares e moleculares in vitro e in vivo, utilizando as linhagens tumorais gástricas AGP01, ACP02 e ACP03, e primatas não-humanos do novo mundo, Sapajus apella, que tiveram carcinogênese gástrica induzida por N-Metil-N-nitrosourea. Nos experimentos in vivo, além das análises moleculares, acompanhamos as lesões pré-neoplásicas e a progressão tumoral nos animais por ultrassonografia, endoscopia, biópsias, análises histopatológicas e imunohistoquímica. Nossos testes mostraram a menadiona inibindo a expressão de CDC25B in vivo e in vitro. O composto foi capaz de reduzir as taxas de migração, invasão e proliferação e induzir a parada do ciclo celular nas linhagens celulares. Além disto, os testes in vivo demonstraram que a menadiona tem potencial para impedir o desenvolvimento e a progressão tumoral, além de promover o encolhimento do tumor. Portanto, concluímos que o gene CDC25B provou ser um alvo atrativo para investigação e desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas em câncer gástrico, e sugerimos que a menadiona pode ser um importante aliado dos quimioterápicos no tratamento desta malignidade.